肺癌是目前我国最常见的恶性肿瘤之一。非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的80%-85%。传统的以铂类为主的一线化疗由于不良反应大、化疗后耐药进展、患者无法耐受等多种原因，使传统的肿瘤治疗进入了发展的平台期。
随着肿瘤分子生物学技术的不断进步和在分子水平上对于肿瘤发病机制认识的不断加深，NSCLC的基因精准靶向治疗也得到了快速发展，并取得了可喜的成果。表皮生长因子受体（EGFR）、棘皮动物微管样蛋白4-间变淋巴瘤激酶（EML4-ALK）等靶点的分子抑制剂在临床上的成功，可以说是NSCLC治疗史上一个重要“里程碑”。
然而，随着越来越多驱动基因被相继发现，NSCLC是由单个驱动基因主导，还是双驱动基因或者多驱动基因共同演绎等问题，困扰着临床研究者。因此，进一步探索或寻找更多证据解答上述问题，是该领域的当务之急。
既往研究认为NSCLC中EML4-ALK融合基因与EGFR突变等是相互排斥的1,2。然而陆续有研究发现了EML4-ALK融合基因和EGFR突变共存的案例3,4。
EML4-ALK融合基因与EGFR突变在NSCLC中的发生率
EML4-ALK融合基因是NSCLC个体化治疗的重要靶点。有研究显示，EML4-ALK融合基因在NSCLC患者中发生率约为4%-7%。而Shaw等在女性、亚裔、不吸烟或者是轻度吸烟（每年吸烟≤10包或戒烟≥1年者）这4个条件至少满足2个条件的141例肺腺癌患者的肿瘤组织中用荧光原位杂交技术（FISH技术）检测了EML4-ALK融合基因的发生率，结果显示其发生率高达13%5,6。
EGFR是一种受体型酪氨酸激酶，在许多肿瘤中过表达和（或）发生突变，通过信号转导控制肿瘤生长，并与新生血管生成、肿瘤的侵袭和转移关系密切。据报道，美国NSCLC患者中只有约10%有EGFR突变，然而在亚洲人中有约30%-50%的NSCLC存在EGFR基因突变7。
有学者认为ALK突变与EGFR突变是相互排斥的。然而陆续多项研究发现，ALK基因重排和EGFR突变共存的案例真实存在，发生频率约为0-8％，且这一比例并非固定不变，不同的比例可能与患者的种族差异以及不同检测方法的灵敏度有关。
那么，对于这部分ALK基因重排和EGFR突变共存的肺癌患者，应该使用哪种药物进行治疗呢？
《MOLECULAR AND CLINICAL ONCOLOGY》杂志上发表的一篇文章，通过病例报告和文献综述形式报道了克唑替尼和化疗对伴有EGFR突变和ALK基因重排的肺腺癌患者的临床疗效4。
图1 克唑替尼和化疗治疗EGFR和ALK双突变肺腺癌患者的病例报告和文献综述
克唑替尼能有效治疗EGFR和ALK双突变肺腺癌患者
据报道，一例53岁的IV期肺腺癌女性患者，同时存在EGFR基因突变及EML4-ALK融合基因突变。经吉非替尼治疗后，效果并不理想，但其对克唑替尼和化疗的联合治疗却产生了显著疗效。
l 案例摘要：
患者女性，53岁。2013年9月因右肺不适入院，CT扫描显示，右肺上叶有一个4.0厘米×3.5厘米大小的病灶，并伴有中度胸腔积液。经诊断，该患者为转移性肺腺癌。EGFR测试基因突变结果外显子18-21无突变。
图2 治疗前，胸部CT扫描结果
患者一线接受化疗（培美曲塞+顺铂）后，肿瘤病灶缩小。对该患者进行培美曲塞单药维持治疗，病情稳定。随后，患者接受放射治疗。放疗之后继续培美曲塞单药维持治疗。
2015年3月，即一线化疗18个月后，患者主诉右胸疼痛不适，CT影像学显示疾病复发。对患者重新取样，再次进行分子检测，结果显示，该患者同时出现ALK基因融合突变以及EGFR基因19号外显子缺失突变。
图3 经检测，患者同时出现ALK基因融合突变以及EGFR基因19外显子缺失突变
随后患者接受吉非替尼(250 mg，每日一次)药物治疗，然而该患者对吉非替尼并无响应，2个月之后，发现病灶转移。
图4 吉非替尼治疗后，患者治疗无应答，病灶出现转移
2015年6月，患者开始使用克唑替尼（250mg，每日两次）治疗，患者主诉不适和疼痛症状迅速消失，6个月之后，CT扫描显示患者对克唑替尼治疗产生部分应答，直至2016年4月，患者仍然病情稳定，并未出现不适症状。
图5 克唑替尼治疗后，肿瘤病灶缩小，胸腔积液获得改善
此外，该报道还对既往研究进行了调研。调研过程中，共纳入65例双基因突变肺癌患者。其中，39例（60%）接受EGFR-TKI治疗，15例（23%）接受克唑替尼治疗，选择克唑替尼的患者多数为二线或三线治疗使用。结果显示，使用EGFR-TKI治疗后，患者的疾病控制率（DCR）为72.2%，无进展生存期（PFS）为11.9个月。使用克唑替尼治疗的患者，疾病控制率（DCR）为93.3%，无进展生存期（PFS）为10个月。
目前，EGFR与ALK基因突变共存型NSCLC患者的靶向药物（EGFR-TKIs和ALK抑制剂）如何优化，尚缺乏统一的共识。期待更加深入的研究来探讨共存型患者生物学行为、相关临床病理特征以及如何更好地优化靶向药物的选择，使患者以最小的花费取得最佳疗效，真正在基因水平上实现肺癌的个体化治疗。
参考文献：
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